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       靶向代謝組學(xué)是在有了一定研究基礎之上進(jìn)行的已知背景,目的明確的跟蹤研究,研究的是特定的一種或多種代謝物,利用標準品對關(guān)注物質(zhì)進(jìn)行絕對定量,可以更準確反應小分子代謝物動(dòng)態(tài)變化,減少假陽(yáng)性發(fā)生,闡明代謝物與表型、機制。

技術(shù)優(yōu)勢

       數據質(zhì)量有保障:臨床級實(shí)驗管理體系,3重QC,嚴格遵守SOP開(kāi)展實(shí)驗

       靈敏度高:靈敏度可達pg級,實(shí)現低豐度代謝物的準確鑒定。
       定性定量準:采用標準品標準曲線(xiàn)進(jìn)行決定定量,保證結果的準確性。
       個(gè)性化售后支持:團隊具有豐度的項目經(jīng)驗,除提供豐度的代謝組學(xué)生信分析之外,提供多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析及定制化售后服務(wù)。
       產(chǎn)品覆蓋全:提供非靶,脂質(zhì)組,靶向代謝組檢測方案,滿(mǎn)足客戶(hù)科研需求,開(kāi)展多種組學(xué)檢測,便于整體實(shí)驗設計和整合分析

技術(shù)原理

       多反應監測(multiple reaction monitoring, MRM)技術(shù)是基于三重四極桿質(zhì)譜原理,第一重四極桿首先篩選目標物質(zhì)的前體離子(母離子),排除掉其他分子量物質(zhì)對應的離子以初步排除干擾。前體離子經(jīng)碰撞室誘導電離后碎裂成碎片離子,子離子再通過(guò)三重四極桿過(guò)濾選擇出所需要的一個(gè)特征碎片離子,排除非目標離子干擾,使定量更為精確,具有特異性強、靈敏度高、準確度高、重現性好、線(xiàn)性動(dòng)態(tài)范圍寬、自動(dòng)化高通量的突出優(yōu)點(diǎn)。廣泛應用于藥物代謝研究,biomarker鑒定,毒理學(xué)研究,疾病診斷與疾病分型,環(huán)境監測等領(lǐng)域。



基于三重四級桿的MRM技術(shù)原理


技術(shù)流程


       方法建立:標準品溶液制備-特征粒子-色譜、質(zhì)譜條件確定 
       樣本檢測:樣本溶液制備-LC-MS/MS檢測-建立標準品-定量




       生信分析流程:




送樣建議
       細胞>106
       血漿、尿液等體液>100ul
       糞便>100mg
       動(dòng)物組織>50mg
       植物組織>100mg
       生物學(xué)重復數 一般項目:>6個(gè)生物重復 臨床項目:>20個(gè)生物重復

結果示例



技術(shù)應用
       環(huán)境毒理和藥物毒理研究
       微生物與宿主之間相互作用機制
       疾病、腫瘤biomarker
       疾病診斷與疾病分型、致病機制研究
       食品安全性評價(jià),保健品研究,營(yíng)養成分
       植物農業(yè)、品質(zhì)改良
       藥物代謝研究

研究方案
       方向一、差異代謝譜
       典型案例
       案例一、采用LC-MS/MS 靶向代謝組分析乙酰氨基酚(APAP)處理前后膽汁酸差異代謝譜

       2020年1月, Metabolism報道研究人員利用靶代謝組學(xué)技術(shù)研究4種劑量 APAP對大鼠模型46種膽汁酸代謝物含量的影響,結果發(fā)現一些未結合的膽汁酸和甘氨酸結合物含量發(fā)生變化;然而,?;撬峤Y合物含量沒(méi)有明顯變化。這種有針對性的靶向代謝組研究結論表明,高劑量 APAP 對膽汁酸譜有重要影響,暴露于高劑量或重復的 APAP 劑量有可能引發(fā)與膽汁酸代謝和排泄相關(guān)的嚴重健康問(wèn)題。


46 種膽汁酸的標準混合物色譜圖


四種給藥劑量下大鼠血漿中測量的膽汁酸峰面積 * p值 < 0.05,** p值 < 0.01



四種劑量下大鼠血漿樣本中檢測到的膽汁酸PCA分析


       案例二、早產(chǎn)婦女血漿循環(huán)短鏈脂肪酸譜差異
       2020年5月,據Reprod Sci報導,采用GC-MS/MS對20名自然早產(chǎn)(<37周妊娠)和30名健康分娩婦女(≥37周妊娠)血漿中的(短鏈脂肪酸)SCFA進(jìn)行檢測。挖掘SCFA和早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián),探討SCFA是否與懷孕前的BMI有線(xiàn)性關(guān)聯(lián):與早產(chǎn)負相關(guān),與BMI之間存在負相關(guān)關(guān)系(β = +0.14,p = 0.0011),其他代謝物與BMI和早產(chǎn)無(wú)相關(guān)關(guān)系。該研究是第一篇進(jìn)行早產(chǎn)母嬰循環(huán)SCFA的研究,結論表明,循環(huán)SCFA是與孕期不良結果相關(guān),可作為早期診斷biomarker,但受限于樣本量,研究結論需要擴大樣本量進(jìn)行佐證。

不同短鏈脂肪酸在樣本中相對含量及與早產(chǎn)相關(guān)關(guān)系

       方向二、非靶+靶向驗證
       典型案例二、膽汁酸代謝在多發(fā)性硬化癥中改變,補充將改善神經(jīng)炎癥
       2020 年 7 月 1 日,據JCI報導,膽汁酸是膽固醇代謝物,可以通過(guò)全身細胞上的受體發(fā)出信號,包括CNS和免疫系統。MS多發(fā)性硬化癥 (MS)膽汁酸代謝是否異常是未知的。首先對發(fā)現隊列:復發(fā)性 MS (RRMS)(n = 56) 成人患者,漸進(jìn)性 MS成人患者 (PMS) (n = 51),健康人(HCs)(n = 52)進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)研究, 確定了 25 個(gè)與膽汁酸代謝相關(guān)的代謝物。然后對來(lái)自較大組群的驗證隊列:RRMS(n=50),PMS(n = 125)和對照組(n = 75)的15個(gè)膽汁酸進(jìn)行了靶向膽汁酸代謝分析以精確驗證。并采用非靶向代謝組對兒童隊列(MS,n=31,HC,n=31)驗證MS改變膽汁酸代謝譜。驗證了所有人群膽汁酸代謝譜發(fā)生改變之后,接下來(lái)采用免疫學(xué)實(shí)驗(免疫組化,免疫熒光)驗證MS中是否存在膽汁酸受體,細胞表面膽汁酸受體GPBAR1在PMS大腦的脫葉病變中被發(fā)現。接下來(lái)研究膽汁酸TUDCA對體外星細胞和炎癥細胞細胞群的影響,并發(fā)現TUDCA 補充通過(guò)影響GPBAR1 改善 EAE(實(shí)驗性自身免疫性腦脊髓炎),這些發(fā)現確定調節性膽汁酸代謝是MS的潛在治療靶點(diǎn)和治療目標。


發(fā)現和驗證組的人口特征


3組膽汁酸代謝物濃度的熱圖


FXR免疫組化(FXR是一種核膽汁酸受體,在PMS大腦的脫葉病變中被發(fā)現)及細胞表面膽汁酸受體GPBAR1在PMS大腦的免疫熒光


TUDCA對引起星細胞的極化和細胞死亡

TUDCA 補充通過(guò)對 GPBAR1 的影響改善炎癥表型

參考文獻
[1] Prinville V, Ohlund L, Sleno L. Targeted Analysis of 46 Bile Acids to Study the Effect of Acetaminophen in Rat by LC-MS/MS. Metabolites. 2020 Jan 7;10(1):26. doi: 10.3390/metabo10010026. PMID: 31936043; PMCID: PMC7022647.
[2] Nickodem CA, Menon R, McDonald T, Taylor BD. Circulating Short-Chain Fatty Acids in Preterm Birth: A Pilot Case-Control Study. Reprod Sci. 2020 May;27(5):1181-1186. doi: 10.1007/s43032-019-00126-0. Epub 2020 Jan 1. PMID: 32046422.
[3] Bhargava P, Smith MD, Mische L, Harrington E, Fitzgerald KC, Martin K, Kim S, Reyes AA, Gonzalez-Cardona J, Volsko C, Tripathi A, Singh S, Varanasi K, Lord HN, Meyers K, Taylor M, Gharagozloo M, Sotirchos ES, Nourbakhsh B, Dutta R, Mowry EM, Waubant E, Calabresi PA. Bile acid metabolism is altered in multiple sclerosis and supplementation ameliorates neuroinflammation. J Clin Invest. 2020 Jul 1;130(7):3467-3482. doi: 10.1172/JCI129401. PMID: 32182223; PMCID: PMC7324171.


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